tipifarnib是什么公司？替法尼的購買渠道有哪些？如果您或您身邊的親友受到健康疾病的困擾，想了解更多香港各類【癌癥】的治療信息、香港治療咨詢、預約醫院醫生等需求，請聯系“香港唯安醫務中心”咨詢電話 : 00852-51641423 ，微信 hkweian.

香港維安醫院中環是扎根香港15年的品牌醫療機構，專注于整合和鏈接香港優質醫療資源。對于疑難病癥患者，中心將在48小時內預約香港各領域三甲專家會診，讓患者足不出戶就能擁有名醫的寶貴醫療資源，幫助患者獲得最佳治療方案，為眾多家庭帶來希望。

我們的服務專家和醫療團隊致力于提供香港領先的醫療信息服務。如有任何問題，請咨詢我們。專科預約包括腫瘤科、心內科、消化內科、外科、神經外科、婦產科、兒科等。

RAS突變是許多癌癥類型的基因驅動因素，包括結腸直腸癌(CRC)、胰腺導管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD)、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和一些血液系統癌癥的一些亞型。雖然這些腫瘤類型是由RAS突變驅動的，但RAS突變的亞型(KRAS、NRAS或HRAS)、密碼子和頻率都隨組織類型而變化。

例如，大多數LUAD(32%)、PDAC(86%)和CRC(41%)由KRAS突變驅動，該突變主要發生在這些腫瘤類型的第12位密碼子。相比之下，29%的黑素瘤是由NRAS突變引起的。與KRAS不同，這些突變發生在密碼子61。

HRAS突變的頻率低于KRAS或NRAS，但一系列頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC；和膀胱癌(6%)由發生在密碼子12或61的HRAS突變驅動。基因工程小鼠模型(GEMMs)總結了在患者腫瘤中觀察到的亞型和密碼子突變偏好。KrasG12D在結腸上皮細胞中的表達可導致細胞過度增殖，而nras12d在結腸上皮細胞中的表達不影響細胞增殖。NrasQ61R在黑素細胞誘導的黑色素瘤中表達，但不表達NrasG12D。因此，針對RAS驅動的癌癥的方法必須對應特定的亞型和特定的密碼子突變。

KRAS基因使用不同的外顯子4編碼兩個剪接變體，產生兩個剪接，KRAS4A和KRAS4B。KRAS4A在C端也含有22或23個氨基酸，因此具有不同的翻譯后修飾和膜定位。KRAS4B一直被認為是主要的異構體，因為它廣泛存在于人類腫瘤中并高度表達。然而，最近發現KRAS4A在癌細胞系中廣泛表達，其在結直腸癌中的表達水平與KRAS4B相當。KRAS4A在GEMMs中可有可無；外顯子4A基因缺失的胚胎可以存活，而Kras的缺失導致胚胎死亡。

最近，Kras4B也被證明在小鼠中是可有可無的，這表明這兩個亞型在發育過程中是功能冗余的。而Kras4A或Kras4B的缺失導致了對肺腫瘤形成的抵抗，表明腫瘤啟動需要這兩個亞型。這兩種亞型也可能在腫瘤微環境中發揮特定作用。

KRAS4A的表達增加了對應激如缺氧的適應性，KRAS4B在干細胞和祖細胞中表達。腫瘤可以通過剪接適應在壓力下表達KRAS4A。這些最近的研究補充了KRAS4A在腫瘤發生中的作用，改變了抑制KRAS的傳統觀點，因為現在也需要考慮KRAS4A。

RAS突變體的生化特性

小的GTP酶，如RAS，在GTP結合的非活性狀態和GTP結合的活性狀態之間循環。鳥苷交換因子，如SOS或Ras鳥苷釋放蛋白，促進GDP向GTP的交換。為了促進GTP的水解，使Ras回到GDP，需要Ras的GAP，如神經纖維瘤蛋白(NF1)或p120GAP來介導GTP的水解。RAS密碼子12、13和61的突變破壞了GTP介導的水解，使得這些突變體在GTP結合狀態下持續積累。GTP結合的RAS激活下游效應途徑以促進細胞增殖，最常見的是MAPK和PI3K途徑。

不同RAS突變體的內在GTP酶活性和GDP-GTP交換比可能不同，這一實驗結果可能為如何最好地靶向每個突變體提供了基礎。例如，密碼子12、13和61中的突變通常降低固有的GTP酶活性，除了KRAS-G12C，其顯示出接近野生型的固有GTP酶活性，盡管其p120介導的水解速率降低。事實上，Shokat和他的同事們利用了KRAS- G12C獨特的生物化學特性，并用共價抑制劑結合KRAS- G12C的GDP結合狀態來靶向KRAS- G12C。

相比之下，KRAS-G13D比野生型RAS具有更高的內在交換活性，這表明其受GDP的束縛是短暫的。密碼子13突變的KRAS對NF1 GAP介導的水解部分敏感，而密碼子12或61突變的KRAS亞型對NF1不敏感。有趣的是，KRAS密碼子13突變常與NF1突變共突變，進一步證明了腫瘤的進化壓力。RAS突變類型之間的生化差異決定了RAS的核苷酸結合狀態不同，因此等位基因特異性抑制劑最適合靶向RAS。